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A Cascata Sintomatológica: Princípios

fevereiro 9, 2013

Antes de começar a falarmos sobre as possíveis sequências de eventos bioquímicos que por fim resultam nos sintomas clássicos da doença de Alzheimer, faremos aqui uma recapitulação simplificada do que foi visto até agora.

Uma característica sempre presente na Doença de Alzheimer é a deposição de placas proteicas no sistema nervoso central. Essas placas são um exemplo de amiloide, que é uma aglomeração de proteínas com causa provável relacionada ao mal-dobramento delas no momento em que são criadas, tornando-as insolúveis em água.

As placas [denominadas placas senis ou placas Beta] são formadas por um tipo de proteína específica, a Beta-Amiloide, que tem como precursora a proteína integral de membrana PPA, que é clivada em fragmentos menores após certo tempo. Algumas vezes esses fragmentos podem ser grandes o suficiente para se aglomerarem e formarem placas gigantescas. As PPAs são mais comuns nas membranas celulares do sistema nervoso.

O tamanho dos fragmentos é determinado por três enzimas: a alfa-secretase, a beta-secretase e a gama-secretase; a primeira quebra a PPA em fragmentos menores, portanto com menores chances de formarem amiloides; a segunda resulta em fragmentos maiores e mais prejudiciais. A terceira atua quebrando a extremidade polar dos fragmentos, o que aumenta a insolubilidade e o potencial de agregação em placas senis amiloides. A sequência de clivagens [quebras] da PPA gera dois tipos de Aß [proteína beta-amilóide]: a Aß40, com 40 aminoácidos e bem menos propensa a formar placas [embora em certo ponto também esteja presente nas placas]; e a Aß42, com dois aminoácidos a mais e mais hidrofóbica, sendo assim bem mais abundante e o primeiro tipo a aparecer nas placas senis.

Outra característica verificada frequentemente é a alteração de uma das proteínas do citoesqueleto neuronal. O citoesqueleto é uma estrutura dinâmica que contém 3 tipos de filamentos básicos: microfilamentos, filamentos intermediários e microtúbulos. Cada um desses filamentos têm diversas proteínas associadas para manterem sua estrutura; a proteína Tau é uma das proteínas dos microtúbulos, e é nela que ocorrem as alterações na doença de Alzheimer. Em quadros sintomatológicos avançados, a proteína Tau encontra-se hiperfosforilada, causando prováveis graves prejuízos para a sobrevivência e função do neurônio.

Essas duas características têm relação com diversos fatores genéticos nos casos de Alzheimer familiar, também já discutidos em posts passados, como os genes das Presenilinas e o cromossomo 21 [no qual se encontram os genes da PPA]. Estas são algumas causas supostas ou agravantes da variedade parental da DA, embora se saiba que a maior parte dos casos da doença são do tipo chamado esporádico [sem antecedentes familiares]. Por esse motivo, existe a interpretação que os dois tipos de manifestação [familiar e esporádico] têm origens diferentes mas convergem para os mesmos sintomas e evidências finais. Nos posts passados nós damos mais detalhes bioquímicos e patológicos sobre as proteínas e os genes citados.

É provável que o próximo passo da sequência de eventos citados seja uma resposta imunológica às proteínas anormais; o sistema provavelmente as interpreta como invasoras e age como tal, embora sejam provenientes dos próprios neurônios. O que se sabe é que, ao final de tudo, ocorre uma destruição generalizada do sistema nervoso central, inicialmente com áreas específicas como as relacionadas à memória e raciocínio [portanto caracterizando-se o sintoma de demência], posteriormente com áreas mais basais relacionadas à coordenação motora e tensão muscular [inclusive involuntária, o que nesse caso leva à morte].
Detalhes sobre as cascatas hipotéticas serão dados em breve.

Bibliografia:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2819840/
http://www.consumer.es/web/es/salud/investigacion_medica/2008/02/18/174636.php
http://physrev.physiology.org/content/81/2/741.full.pdf+html

Escrito por: Diogo Almeida Carneiro

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