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A Cascata Sintomatológica: Hipóteses e Detalhes

fevereiro 10, 2013

Existe uma diferença média de duas décadas entre o início da degeneração e o aparecimento dos sintomas da Doença de Alzheimer. Por esse motivo, com o aparecimento dos sintomas mais graves tais quais os do Estágio 4 [ver post: Introdução aos Sintomas], os danos costumam já se encontrar bem avançados.

Mas o que ocorre nesse meio tempo entre gênese-manifestação da doença?
Existem várias hipóteses para explicar a sequência de eventos que por fim levam à demência. Um exemplo simplificado abaixo:

Resumindo a cascata, a deposição de placas difusas oligoméricas Aß42 [Beta Amilóide com terminação no aminoácido 42], por alterarem sutilmente as sinapses, acarretam resposta imunológica da micróglia e dos astrócitos, que liberam citocinas; essa resposta promove dano neuronal, com consequente gasto de ATP, oxidação excessiva [estresse oxidativo] e diversos outras alterações na homeostase. A resposta imunológica já foi confirmada experimentalmente com marcadores como presente em quase todos os casos da DA.

Uma das alterações envolve as proteínas cdk – kinases dependentes de ciclina [enzimas fosforilantes], que acabam por hiperfosforilar a proteína Tau dos microtúbulos. A partir daí, as placas Aß42 se difundem com mais facilidade, espalhando-se principalmente pelo córtex límbico e hipocampo, seguidas das placas Aß40. Após certo tempo, o espalhamento das placas Aß combinadas com a degeneração dos microtúbulos acaba por comprometer definitivamente as sinapses e a própria sobrevivência dos neurônios, acarretando os sintomas perceptíveis de demência.

No entanto, existem algumas divergências quanto a esse modelo linear de cascata; por exemplo, há indícios que as placas neuríticas Aß e os emaranhamento neurofibrilares da proteína Tau podem ocorrer também independentemente. Além disso, existe também a abordagem polimodal que abrange também os fatores genéticos, quando presentes. Abaixo encontra-se um link da sequência de eventos completa das modalidades de Alzheimer [esporádico ou familiar].

http://www.nature.com/nrneurol/journal/v6/n3/fig_tab/nrneurol.2010.4_F3.html

A modalidade que aborda a origem genética se refere a genes de proteínas específicas que alteram a deposição das placas Aß; tem-se dois fatores principais:
1] Mutações nas presenilinas 1 e 2: aumentam a produção de peptídeos Aß42 [Aß42 compõem a maior parte dos peptídeos das placas senis]; são os principais fatores genéticos descobertos para a AD.
2] Polimorfismos alélicos que codificam a proteína ApoE4: Aumenta a densidade das placas Aß. Responsáveis pela migração vascular dos amiloides, contribuindo para uma rápida proliferação.

Existem, ainda, abordagens ainda mais completas, que fazem uma interpretação das cascata como ciclos interdependentes e recorrentes. A complexidade dessas abordagens é gigantesca, portanto pouco usada. Para fins ilustrativos, tem-se o esquema abaixo:

O esquema parcial [cortado devido ao tamanho da imagem] acima aborda efeitos pós-Aß ocorridos apenas na organela mitocôndria, dando uma ideia da complexidade e do caráter cíclico interdependente dos fatores que geram os sintomas da Doença de Alzheimer. Há ainda lacunas e muitas explicações a serem buscadas, pois existem casos que fogem completamente a todas essas cascatas, embora todos levem igualmente ao quadro de demência. Essas diferenças e a dificuldade de buscar um padrão é que tem tornado a tarefa de desvendar completamente a DA tão desafiadora.

Bibliografia:
http://www.docstoc.com/docs/70585175/Proteolytic-cascade-in-the-amyloidogenesis-of-Alzheimers-disease
http://physrev.physiology.org/content/81/2/741.full.pdf+html
http://europepmc.org/abstract/MED/1370967
http://jnnp.bmj.com/content/71/4/441.abstract

Escrito por: Diogo Almeida Carneiro

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