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Agonistas de Receptores Colinérgicos

fevereiro 23, 2013

Os inibidores de acetilcolina não são o único tipo droga para a Doença de Alzheimer (DA) a interagir com os receptores colinérgicos. Os agonistas voltados para esses receptores tem papel fundamental no tratamento.
Os receptores de acetilcolina (abordados em post anterior) são classificados de acordo com principais substâncias com as quais eles interagem, além da acetilcolina (obviamente). Dois são os grupos: nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos reconhecem bem a nicotina, podendo ser divididos em três categorias: musculares (localizados na junção neuromuscular esquelética); ganglionares (responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos); e os do Sistema Nervoso Central (espalhados por todo o cérebro). Já os receptores muscarínicos reconhecem bem a muscarina e apresentam baixa afinidade pela nicotina, podendo ser classificados em cinco grupos, representados por M1, M2, M3, M4 e M5, de acordo com a localização dos gânglios onde são encontrados, seja no Sistema Nervoso Periférico, nos órgãos efetores autônomos ou nas glândulas exócrinas.

Estrutura dos três principai substratos reconhecidos pelos receptores  de acetilcolina

Estrutura dos três principai substratos reconhecidos pelos receptores de acetilcolina

Classificação dos receptores muscarínicos

Classificação dos receptores muscarínicos

Compostos agonistas de receptores muscarínicos pós-sinapticos M1 foram testados em animais e, apesar de notável melhora na cognição, muitos mostraram baixa seletividade e vários efeitos colaterais devido a ativação dos iso-receptores muscarínicos M3 (principalmente no intestino, na bexiga e no pulmão). Além disso, agonistas de receptores M1 não-seletivos podem interagir com receptores M4 e M5 no SNC. Alternativamente, dados farmacológicos em modelos animais demonstraram que o bloqueio dos receptores M2 pós-sinápticos acarreta o aumento dos níveis de ACh, e a consequente melhora do déficit cognitivo.

Estudos em imagens cerebrais de pacientes demonstraram a perda específica de receptores nicotínicos em maior extensão que de muscarínicos na DA. Juntando isso ao fato dos fármacos ara receptores muscarínicos não serem muito específicos quanto ao tipo de receptor, os nicotínicos entraram em evidência. Atualmente, muitos resultados de experimentos apontam para a importância de substancias reconhecidas pelos receptores nicotínicos no processo de aprendizagem e memorização. Agonistas nicotínicos, incluindo a nicotina, podem melhorar as funções cognitivas e psicomotoras. Um dado interessante e que vai de encontro ao que a maioria das pessoas pode pensar é que a incidência da DA em fumantes é menor do que em não-fumantes, pois aqueles possuem maior quantidade de receptores nicotínicos de acetilcolina.

Estrutura dos principais receptores nicotínicos: neuronais e muscular

Estrutura dos principais receptores nicotínicos: muscular e neuronais

Os receptores nicotínicos neuronais (nAChR) são expressos sob vários subtipos nos mamíferos, os subtipos principais são alfa4beta2 e alfa7. Os nAChR alfa7 têm maior permeabilidade para íons cálcio, com dessensibilização mais rápida, ativação por colina e bloqueio pela alfabungarotoxina (toxina de cobra). A sensibilidade à colina (produto da hidrólise da acetilcolina) proporciona a excitabilidade dos nAChR alfa7 mesmo após o agonista natural (acetilcolina) ter sido hidrolisada pelas acetilcolinesterases. A sua alta permeabilidade aos íons cálcio é responsável pelas respostas celulares obtidas (liberação de outros transmissores, transcrição gênica e biossíntese proteica).
Atualmente as duas estratégias principas para equilibrar o déficit colinérgico em portadores da DA são: inibição da degradação da acetilcolina através dos inibidores de colinesterases (abordado em post anterior) e administração de agonistas de receptores nicotínicos.

Bibliografia
http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/9928/receptores-colinergicos-muscarinicos-e-nicotinicos
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300006&script=sci_arttext&tlng=es

Imagens
http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/9928/receptores-colinergicos-muscarinicos-e-nicotinicos
http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ18/modulo1/aula0/02_neuro/04_neurotransmissores.htm
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0607/neonicot/recepnicot.html

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From → Tratamento

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