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Os Sintomas Da Neurodegeneração: Um Levantamento Geral

fevereiro 28, 2013

Neste post final acerca dos sintomas, relacionaremos os sintomas da Doença de Alzheimer com outras doenças neurodegenerativas, mostrando os detalhes bioquímicos e clínicos que todas essas desordens complexas do organismo humano têm em comum. Muitas, inclusive, são usadas como estudo auxiliar da neurogedeneração e da própria DA, constituindo caminhos para a compreensão desta ainda obscura patologia.

Sabe-se que a neurodegeneração provoca sintomas semelhantes, embora advindas das mais variadas manifestações. As diversas modalidades em que vêm à tona logo fazem surgir sintomas psiquiátricos, neurológicos, motores e metabólicos que muito se relacionam. Doença de Parkinson, Doença de Huntington, Esclerose Amiotrófica Lateral (ALS) e doenças priônicas são todas classificadas como amiloidoses neurodegenerativas, assim como a Doença de Alzheimer, porque se caracterizam por provocar dano neurológico decorrente de acúmulo desordenado de proteínas, geralmente formando folhas Beta em conformações de amilóides.

Muitas delas, assim como a DA, têm procedência e explicação duvidosas. No entanto, nos últimos anos, pesquisas têm sido feitas para compreender o porquê dessas agregações nervosas e para compreender a cascata completa que por fim gera o acúmulo patológico de proteínas, causando toxicidade e morte neuronal.

Uma das mais estudadas é a Doença de Huntington (HD), que é uma doença neurodegenerativa progressiva causada por repetições excessivas do códon CAG, o que gera poliglutaminas nos terminais N (a extremidade nitrogenada) da chamada “proteína de Huntington”. Essa proteína é geralmente ubiquitinizada (marcada com os sinalizadores celulares chamados ubiquitina, que é um marcador de proteínas defeituosas) e degradada em um proteossoma (um processador de proteínas), que pode falhar em degradá-la e deixar detritos heterogêneos que podem se acumular em folhas-Beta amilóideas (embora ainda haja controvérsias se esse acúmulo forma amilóides típicos).

Portanto, é uma doença genética, relacionado à mutação de apenas um gene e cujas causas da formação defeituosa de proteínas já são conhecidas, sendo de relativa simplicidade e um excelente modelo para estudo das demais doenças neurodegenerativas. Além da HD, outras doenças poliglutamínicas (relacionadas com excesso de glutaminas terminais) são usadas como modelo para estudos, como várias formas  da ataxia espino-cerebral (SCA).

Outra patologia bastante discutida é a Doença de Parkinson (PD). Ela ocorre por perda progressiva de neurônios do Sistema Nervoso Central em uma região conhecida como substância negra. Os neurônios dessa região sintetizam o neurotransmissor dopamina, cuja diminuição nessa área provoca sintomas principalmente motores. Entretanto, também podem ocorrer outros sintomas, como depressão, alterações do sono, diminuição da memória e distúrbios do sistema nervoso autônomo. Os principais sintomas motores se manifestam por tremor, rigidez muscular, diminuição da velocidade dos movimentos e distúrbios do equilíbrio e da marcha.

A Doença de Parkinson é, na verdade, uma das formas (embora a mais frequente) de um conjunto de doenças denominadas parkinsonismo. O termo parkinsonismo refere-se a um grupo de doenças que apresentam em comum os mesmos sintomas, associados ou não a outras manifestações neurológicas. Geralmente é chamada Doença de Parkinson o tipo de parkinsonismo considerado pelo diagnóstico como idiopático (sem causa definida).

No entanto, a descoberta de vários genes cuja mutação causa formas precoces de Doença de Parkinson tem acelerado a elucidação de vários processos relacionados com a doença. Mutações pontuais ou expressão aumentada do gene da alfa-sinucleína têm causado Doença de Parkinson (DP) autossômica e dominante. Manifestações recessivas e precoces da DP podem estar relacionadas com mutações nos genes codificantes de parkina, DJ-1 ou PINK1. O sinal patológico característico da manifestação adulto da DP são os Lewy Bodies (corpúsculos de Lewy), que são aglomerações proteicas intracelulares (amilóides intracelulares) localizados perto do núcleo. Os Lewy Bodies frequentemente migram para o meio extracelular e para diversos locais da célula, causando neurodegeneração progressiva.

Outras duas formas patológicas neurodegenerativas amilóideas são a Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) e as doenças priônicas. A primeira é uma doença progressiva fatal causada por degeneração de neurônios motores baixos da medula espinal e de neurônios motores altos do córtex cerebral, resultando em fraqueza muscular progressiva. Variantes precoces e familiares dessa doença foram relacionadas com mutações do gene da enzima dismutase superóxida (SOD1). Já a segunda é causada por infecções de partículas chamadas príons, que são proteínas mal-dobradas que iniciam uma cascata patológica nos tecidos (no caso, encefálicos) que infecta. O príon pode muitas vezes, à semelhança dos vírus, causar mutações em genes infectados. A patologia desenvolvida pode apresentar placas de amilóide muito semelhantes à da Doença de Alzheimer.

Além dessas doenças neurodegenerativas semelhantes à DA, outras desordens têm sido usadas para estudar a patogênese sintomatológica da DA; como exemplo, cita-se a relação Alzheimer-Diabetes Mellitos Tipo “3” (neurodegenerativa), explicitada em detalhes nesse blog em “Causas”; e o famoso exemplo da síndrome de Down, que é caracterizada pela trissomia (um cromossomo a mais) do cromossomo 21, que é o cromossomo codificante da PPA (precursora de amilóide), sendo assim também um excelente modelo para estudos.

Por fim, cabe dizer a característica integrada das descobertas científicas patológicas. Respostas para a Doença de Alzheimer e seus sintomas têm sido buscadas nas mais diversas fontes, de origens patológicas muito próximas (como a Doença de Parkinson) a doenças aparentemente pouco relacionadas (Diabetes). Finalizamos, assim, a abordagem sintomatológica da DA, tendo em mente que ainda há muito o que se descobrir e muito o que se compreender.

Bibliografia:

http://www.nature.com/nm/journal/v10/n7s/full/nm1066.html

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1099-1166(200102)16:2%3C184::AID-GPS304%3E3.0.CO;2-K/abstract

http://europepmc.org/abstract/MED/9671259

http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;302/5646/819

http://www.doencadeparkinson.com.br/resumodp.htm

Escrito por: Diogo Almeida Carneiro

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