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Terapia antiamilóide e Imunoterapia da DA

Como já foi mencionado, as placas senis (placas de proteína beta-amilóide) verificadas na Doença de Alzheimer (DA) são, juntamente com emaranhados neurofibrilares de proteína TAU hiperfosforilada, as causas principais da doença.
O uso da terapia antiamilóide parte do fato de o acúmulo de placas beta-amilóide ser evento precoce e obrigatório na patologia. O depósito de formas alteradas dessa proteína formando agregados sob formas de placas leva a distrofia dos neurônios e ao colapso dos citoesqueletos, formando emaranhados neurofibrilares.
Os fármacos usados nessa terapia podem ser divididos em quatro categorias: inibidores de fibrilogênese (reduzem a transformação de formas solúveis do beta-amilóide em polímeros pragueados insolúveis); inibidores de secretases (inibem formação das placas amiloides insulóveis); promotores da remoção das placas beta-amilóide.

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Os inibidores de secretases (formas de proteases) bloqueiam as enzimas proteolíticas que clivam a proteína precursora do amiloide (APP), retardando o aparecimento de novas placas senis. Já os promotores de remoção da placa beta-amilóide tentam remover as placas para provocar melhoras nos sintomas. Nessa terceira estratégia da terapia antiamilóide a imunoterapia se destaca.

Inibição da formação das placas beta-amilóide através do uso de inibidores de secretases

Inibição da formação das placas beta-amilóide através do uso de inibidores de secretases

O estímulo do sistema imunológico para que haja a destruição da formação da beta-amilóide têm chamado a atenção. Desde 1999, estudos com camundongos transgênicos demonstraram que anticorpos podem remover as placas amiloides do tecido cerebral. Uma vacina com uma proteína que induz a formação de anticorpos capazes de destruir as placas chegou a ser desenvolvida. Em camundongos a imunização dos jovens preveniu a formação de placas beta-amilóide, mas os testes com seres humanos evidenciaram encefalite nos pacientes e por isso o estudo foi descontinuado.

Em julho do ano passado o laboratório americano Pfizer, o qual trabalhava em parceria com o laboratório belga Janssen AI, anunciou que as exigências não foram cumpridas no “Janssen Alzheimer Immunotherapy R&D LLC (Janssen AI)-led Phase 3” (a terceira fase experimental com Bapineuzumab Intravenoso em pacientes com Doença de Alzheimer no estado leve ao moderado que possuem o genótipo ApoE4 – apolipoprotein E epsilon 4). A Janssen AI realiza estudos com pacientes com e sem o genótipo ApoE4 na América do Norte, enquanto a Pfizer realiza o mesmo fora da região. Embora o estudo com a droga mencionada acima não tenha atingido o êxito, ele proporcionou um maior entendimento acerca do seu funcionamento. Ambos os laboratórios continuam empenhadas no desenvolvimento de drogas para a imunoterapia da DA.

Bibliografia
http://www.alzheimermed.com.br/tratamento/novas-drogas-perspectivas-parte-1
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300006&script=sci_arttext&tlng=es
http://www.alzheimerportugal.org/scid/webAZprt/defaultArticleViewOne.asp?articleID=1569&categoryID=808

Os Sintomas Da Neurodegeneração: Um Levantamento Geral

Neste post final acerca dos sintomas, relacionaremos os sintomas da Doença de Alzheimer com outras doenças neurodegenerativas, mostrando os detalhes bioquímicos e clínicos que todas essas desordens complexas do organismo humano têm em comum. Muitas, inclusive, são usadas como estudo auxiliar da neurogedeneração e da própria DA, constituindo caminhos para a compreensão desta ainda obscura patologia.

Sabe-se que a neurodegeneração provoca sintomas semelhantes, embora advindas das mais variadas manifestações. As diversas modalidades em que vêm à tona logo fazem surgir sintomas psiquiátricos, neurológicos, motores e metabólicos que muito se relacionam. Doença de Parkinson, Doença de Huntington, Esclerose Amiotrófica Lateral (ALS) e doenças priônicas são todas classificadas como amiloidoses neurodegenerativas, assim como a Doença de Alzheimer, porque se caracterizam por provocar dano neurológico decorrente de acúmulo desordenado de proteínas, geralmente formando folhas Beta em conformações de amilóides.

Muitas delas, assim como a DA, têm procedência e explicação duvidosas. No entanto, nos últimos anos, pesquisas têm sido feitas para compreender o porquê dessas agregações nervosas e para compreender a cascata completa que por fim gera o acúmulo patológico de proteínas, causando toxicidade e morte neuronal.

Uma das mais estudadas é a Doença de Huntington (HD), que é uma doença neurodegenerativa progressiva causada por repetições excessivas do códon CAG, o que gera poliglutaminas nos terminais N (a extremidade nitrogenada) da chamada “proteína de Huntington”. Essa proteína é geralmente ubiquitinizada (marcada com os sinalizadores celulares chamados ubiquitina, que é um marcador de proteínas defeituosas) e degradada em um proteossoma (um processador de proteínas), que pode falhar em degradá-la e deixar detritos heterogêneos que podem se acumular em folhas-Beta amilóideas (embora ainda haja controvérsias se esse acúmulo forma amilóides típicos).

Portanto, é uma doença genética, relacionado à mutação de apenas um gene e cujas causas da formação defeituosa de proteínas já são conhecidas, sendo de relativa simplicidade e um excelente modelo para estudo das demais doenças neurodegenerativas. Além da HD, outras doenças poliglutamínicas (relacionadas com excesso de glutaminas terminais) são usadas como modelo para estudos, como várias formas  da ataxia espino-cerebral (SCA).

Outra patologia bastante discutida é a Doença de Parkinson (PD). Ela ocorre por perda progressiva de neurônios do Sistema Nervoso Central em uma região conhecida como substância negra. Os neurônios dessa região sintetizam o neurotransmissor dopamina, cuja diminuição nessa área provoca sintomas principalmente motores. Entretanto, também podem ocorrer outros sintomas, como depressão, alterações do sono, diminuição da memória e distúrbios do sistema nervoso autônomo. Os principais sintomas motores se manifestam por tremor, rigidez muscular, diminuição da velocidade dos movimentos e distúrbios do equilíbrio e da marcha.

A Doença de Parkinson é, na verdade, uma das formas (embora a mais frequente) de um conjunto de doenças denominadas parkinsonismo. O termo parkinsonismo refere-se a um grupo de doenças que apresentam em comum os mesmos sintomas, associados ou não a outras manifestações neurológicas. Geralmente é chamada Doença de Parkinson o tipo de parkinsonismo considerado pelo diagnóstico como idiopático (sem causa definida).

No entanto, a descoberta de vários genes cuja mutação causa formas precoces de Doença de Parkinson tem acelerado a elucidação de vários processos relacionados com a doença. Mutações pontuais ou expressão aumentada do gene da alfa-sinucleína têm causado Doença de Parkinson (DP) autossômica e dominante. Manifestações recessivas e precoces da DP podem estar relacionadas com mutações nos genes codificantes de parkina, DJ-1 ou PINK1. O sinal patológico característico da manifestação adulto da DP são os Lewy Bodies (corpúsculos de Lewy), que são aglomerações proteicas intracelulares (amilóides intracelulares) localizados perto do núcleo. Os Lewy Bodies frequentemente migram para o meio extracelular e para diversos locais da célula, causando neurodegeneração progressiva.

Outras duas formas patológicas neurodegenerativas amilóideas são a Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) e as doenças priônicas. A primeira é uma doença progressiva fatal causada por degeneração de neurônios motores baixos da medula espinal e de neurônios motores altos do córtex cerebral, resultando em fraqueza muscular progressiva. Variantes precoces e familiares dessa doença foram relacionadas com mutações do gene da enzima dismutase superóxida (SOD1). Já a segunda é causada por infecções de partículas chamadas príons, que são proteínas mal-dobradas que iniciam uma cascata patológica nos tecidos (no caso, encefálicos) que infecta. O príon pode muitas vezes, à semelhança dos vírus, causar mutações em genes infectados. A patologia desenvolvida pode apresentar placas de amilóide muito semelhantes à da Doença de Alzheimer.

Além dessas doenças neurodegenerativas semelhantes à DA, outras desordens têm sido usadas para estudar a patogênese sintomatológica da DA; como exemplo, cita-se a relação Alzheimer-Diabetes Mellitos Tipo “3” (neurodegenerativa), explicitada em detalhes nesse blog em “Causas”; e o famoso exemplo da síndrome de Down, que é caracterizada pela trissomia (um cromossomo a mais) do cromossomo 21, que é o cromossomo codificante da PPA (precursora de amilóide), sendo assim também um excelente modelo para estudos.

Por fim, cabe dizer a característica integrada das descobertas científicas patológicas. Respostas para a Doença de Alzheimer e seus sintomas têm sido buscadas nas mais diversas fontes, de origens patológicas muito próximas (como a Doença de Parkinson) a doenças aparentemente pouco relacionadas (Diabetes). Finalizamos, assim, a abordagem sintomatológica da DA, tendo em mente que ainda há muito o que se descobrir e muito o que se compreender.

Bibliografia:

http://www.nature.com/nm/journal/v10/n7s/full/nm1066.html

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1099-1166(200102)16:2%3C184::AID-GPS304%3E3.0.CO;2-K/abstract

http://europepmc.org/abstract/MED/9671259

http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;302/5646/819

http://www.doencadeparkinson.com.br/resumodp.htm

Escrito por: Diogo Almeida Carneiro

Alzheimer e o Sono – mais um passo no diagnóstico precoce

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A vovó está me contando uma história… A vovó tem Alzheimer… A vovó dormiu…

Pesquisadores da Universidade Dalhousie em Halifax, no Canadá, descobriram recentemente um sintoma que aparentemente se manifesta na doença de Alzheimer antes de qualquer outro. O aparecimento desse sintoma já é um forte indicador, e dentro de apenas dois anos o paciente já desenvolve os demais sintomas da doença. Além disso, a gravidade da doença é proporcional a ele. Mas o que poderia ter uma relação tão forte com a doença e até tão recentemente (artigo publicado em outubro de 2012) não ser descoberto. Ora, um sintoma muito silencioso, tranquilo… O Sono!!

Foram estudadas pessoas com mais de 50 em 12 países europeus, em uma pesquisa em longo prazo que media a qualidade do sono entre essas pessoas. Aqueles que desenvolviam distúrbios no sono, como dormir demais, quando se pretendia apenas tirar um cochilo, ou sentia sonolência durante o dia, ou ainda precisam de medicação para dormir, ou dormem sem repousar (continuam cansados), desenvolveram a doença dentro de um prazo médio de dois anos.

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Rato sonolento. Essa ß-amiloide…

O que os pesquisadores se indagam no momento é se as pessoas desenvolvem Alzheimer por que problemas no sono aceleram a deposição de ß-amiloide, ou se a deposição de ß-amiloide causa problemas no sono. Experimentos com ratos com deposição de ß-amiloide mostraram que os ratos que antes apresentavam uma rotina de sono normal, após a presença das placas, passaram a apresentar problemas no sono. Após tratamento dos animais eliminando as placas, os ratos voltaram a dormir bem e regularmente. Dessa forma, aparentemente, a deposição de placas determinam os distúrbios no sono. Mais testes são necessários para confirmação.

Os pesquisadores procuram saber ainda se há alteração na expressão gênica do controle do ciclo de sono, o que pode levar a tratamentos contra o Alzheimer. Dessa forma, além do diagnóstico extremamente precoce pela observação do sono e seguinte análise dos níveis de ß-amiloide, seria possível combater esses problemas de maneira mais eficaz.

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De onde vem todo esse sono, meu Deus?

Assim, vimos que o diagnóstico de Alzheimer está avançando para métodos cada vez mais simples. O sono, por exemplo, é uma excelente forma de se auto-observar e mais uma evidência para se realizar diagnósticos mais efetivos, porém mais dispendiosos.

Bibliografia:

http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=disrupted-sleep-might-signal-early-stages-of-alzheimers

http://davidkanigan.files.wordpress.com/2012/06/yawn.jpg?w=316&h=212

Escrito por: Matheus Ravel Timo Barbosa

Os Sintomas Intermediários e Finais

No post passado acerca dos sintomas, falamos sobre da inflamação na Doença de Alzheimer, que é muitas vezes descrita como o primeiro sintoma da doença. Neste post, veremos os próximos sintomas e consequências resultantes da patologia, que são em sua maioria neuropsiquiátricos. Já os sintomas neurodegenerativos terminais são associados a danos motores de alta severidade, preconizando o óbito do paciente; nesse ponto, a degeneração já é tamanha que torna irreversível o decurso da doença.

Os sintomas neuropsiquiátricos da doença incluem agitação, psicose, depressão, apatia, ansiedade e desordens na alimentação e sono. Uma pesquisa divulgada pelo American Journal of Geriatric Psychiatry indica que, desses, o mais comum e o mais prevalente é a apatia, com 75% dos casos. Tal pesquisa indicou também que os sintomas relacionados com alucinações foram os últimos a aparecer. Os sintomas de irritabilidade apresentam-se simultaneamente com a etapa de perda cognitiva leve [Mild Cognitive Impairment, MCI], que é o estágio III do desenvolvimento da doença; os sintomas neuropsiquiátricos que se seguem à MCI são os primeiros indícios externos facilmente perceptíveis à DA.

Outro estudo divulgado pelo American Journal of Geriatric Psychiatry examina os impactos neuropsiquiátricos tanto na qualidade vida dos pacientes quanto de quem os trata/convive com eles, resultando na conclusão [já esperada] do grande efeito negativo que a patologia acarreta na vida de todos que rodeiam o paciente de DA, além dele próprio. Pesquisas desse feitio utilizam-se de métodos estatísticos, categorizantes e psico-avaliativos e são muito importantes para a compreensão completa dos sintomas de qualquer patologia, incluindo a DA e a MCI, sua precursora. Nos métodos desta pesquisa, foram utilizados os bancos de dados da NPI [Neuropsiquiatric Inventory] para análise dos sintomas e a escala QOL-AD [Patients and Caregivers Quality of Life – Alzheimer’s Desease] para classificação dos danos aos pacientes e demais envolvidos.

Além da abordagem clínica, existem também várias análises bioquímicas, a serem abordadas a seguir. Os sintomas neuropsiquiátricos foram relacionados a deficiências colinérgicas [deficiências do neurotransmissor Acetilcolina], visto que drogas colinérgicas, usadas como agentes psicotrópicos, tiveram excelentes efeitos nos tratamentos específicos ou inespecíficos dessas desordens. Tais resultados corroboram a chamada Hipótese Colinérgica da origem dos sintomas da DA, fornecendo grandes perspectivas e indícios positivos na terapia e amenização dos sintomas da patologia.

Outra substância do sistema nervoso, a Serotonina, também foi ligada aos sintomas da DA em outra pesquisa, principalmente: agitação, agressão, depressão e psicose. Polimorfismos na região “promoter” [local de início da transcrição] 5-HTTPR e na região do intron 2 do gene 5-HTTVNTR que codifica a proteína transportadora de serotonina são associados com os sintomas intermediários e finais da doença. Os genes 5-HT2A e 5-HT2C, codificantes dos receptores de serotonina, também foram considerados associados à DA em algumas pesquisas.

Para melhor compreensão, estudos buscaram também ajuda nos achados anatomopatológicos de pacientes após autópsia e nas imagens de ressonâncias magnéticas, comparando-os dados da NPI. Observou-se as alterações na substância cinzenta [Grey matter, GM] para identificar as áreas afetadas em cada sintoma. Alucinações foram associadas com GM diminuída no lobo frontal esquerdo, córtex frontoparietal direito e no claustrum esquerdo; Apatia foi associada com perda de densidade de GM no córtex cingulado anterior e no córtex frontal bilateralmente; agitação foi associada foi associada com valores de GM diminuídos na ínsula esquerda e no córtex cingulado anterior bilateralmente.

Portanto, os sintomas neuropsiquiátricos da DA estão associados com a neurodegeneração de redes neurais específicas para a memória pessoal, monitoramento da realidade, processamento de recompensas, percepções intrínsecas e experiência emocional subjetiva. Os diversos tipos de abordagem [clínica, social, psicológica, anatomopatológica, bioquímica e celular] auxiliam na compreensão dos mecanismos intermediários e finais [tomando-se a inflamação cerebrovascular como mecanismo inicial] que trazem tantos prejuízos para o paciente e o ambiente que o circunscreve.

Bibliografia:

http://journals.lww.com/ajgponline/Abstract/2005/06000/A_Cross_Sectional_Study_of_Neuropsychiatric.4.aspx

http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=786358

http://europepmc.org/abstract/MED/9581223

http://journals.lww.com/ajgponline/Abstract/2005/06000/Neuropsychiatric_Symptoms_and_Quality_of_Life_in.5.aspx

http://brain.oxfordjournals.org/content/131/9/2455.short

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458010002046

Escrito por: Diogo Carneiro

Agonistas de Receptores Colinérgicos

Os inibidores de acetilcolina não são o único tipo droga para a Doença de Alzheimer (DA) a interagir com os receptores colinérgicos. Os agonistas voltados para esses receptores tem papel fundamental no tratamento.
Os receptores de acetilcolina (abordados em post anterior) são classificados de acordo com principais substâncias com as quais eles interagem, além da acetilcolina (obviamente). Dois são os grupos: nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos reconhecem bem a nicotina, podendo ser divididos em três categorias: musculares (localizados na junção neuromuscular esquelética); ganglionares (responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos); e os do Sistema Nervoso Central (espalhados por todo o cérebro). Já os receptores muscarínicos reconhecem bem a muscarina e apresentam baixa afinidade pela nicotina, podendo ser classificados em cinco grupos, representados por M1, M2, M3, M4 e M5, de acordo com a localização dos gânglios onde são encontrados, seja no Sistema Nervoso Periférico, nos órgãos efetores autônomos ou nas glândulas exócrinas.

Estrutura dos três principai substratos reconhecidos pelos receptores  de acetilcolina

Estrutura dos três principai substratos reconhecidos pelos receptores de acetilcolina

Classificação dos receptores muscarínicos

Classificação dos receptores muscarínicos

Compostos agonistas de receptores muscarínicos pós-sinapticos M1 foram testados em animais e, apesar de notável melhora na cognição, muitos mostraram baixa seletividade e vários efeitos colaterais devido a ativação dos iso-receptores muscarínicos M3 (principalmente no intestino, na bexiga e no pulmão). Além disso, agonistas de receptores M1 não-seletivos podem interagir com receptores M4 e M5 no SNC. Alternativamente, dados farmacológicos em modelos animais demonstraram que o bloqueio dos receptores M2 pós-sinápticos acarreta o aumento dos níveis de ACh, e a consequente melhora do déficit cognitivo.

Estudos em imagens cerebrais de pacientes demonstraram a perda específica de receptores nicotínicos em maior extensão que de muscarínicos na DA. Juntando isso ao fato dos fármacos ara receptores muscarínicos não serem muito específicos quanto ao tipo de receptor, os nicotínicos entraram em evidência. Atualmente, muitos resultados de experimentos apontam para a importância de substancias reconhecidas pelos receptores nicotínicos no processo de aprendizagem e memorização. Agonistas nicotínicos, incluindo a nicotina, podem melhorar as funções cognitivas e psicomotoras. Um dado interessante e que vai de encontro ao que a maioria das pessoas pode pensar é que a incidência da DA em fumantes é menor do que em não-fumantes, pois aqueles possuem maior quantidade de receptores nicotínicos de acetilcolina.

Estrutura dos principais receptores nicotínicos: neuronais e muscular

Estrutura dos principais receptores nicotínicos: muscular e neuronais

Os receptores nicotínicos neuronais (nAChR) são expressos sob vários subtipos nos mamíferos, os subtipos principais são alfa4beta2 e alfa7. Os nAChR alfa7 têm maior permeabilidade para íons cálcio, com dessensibilização mais rápida, ativação por colina e bloqueio pela alfabungarotoxina (toxina de cobra). A sensibilidade à colina (produto da hidrólise da acetilcolina) proporciona a excitabilidade dos nAChR alfa7 mesmo após o agonista natural (acetilcolina) ter sido hidrolisada pelas acetilcolinesterases. A sua alta permeabilidade aos íons cálcio é responsável pelas respostas celulares obtidas (liberação de outros transmissores, transcrição gênica e biossíntese proteica).
Atualmente as duas estratégias principas para equilibrar o déficit colinérgico em portadores da DA são: inibição da degradação da acetilcolina através dos inibidores de colinesterases (abordado em post anterior) e administração de agonistas de receptores nicotínicos.

Bibliografia
http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/9928/receptores-colinergicos-muscarinicos-e-nicotinicos
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300006&script=sci_arttext&tlng=es

Imagens
http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/9928/receptores-colinergicos-muscarinicos-e-nicotinicos
http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ18/modulo1/aula0/02_neuro/04_neurotransmissores.htm
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0607/neonicot/recepnicot.html

Métodos Fisio-anatômicos de Diagnóstico de Alzheimer

Novos métodos muito práticos e baratos estão sendo desenvolvidos para o diagnóstico precoce de Alzheimer baseados em experimentos anteriores nos quais são comprovados perdas de funções normais típicas da doença de Alzheimer, até mesmo em fases mais iniciais. Dentre esse cabe destacar três métodos recentes para a detecção do caso patológico.

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Teste de rastreamento ocular. Nova promessa para o rápido e precoce diagnóstico de Alzheimer.

Primeiramente, podemos destacar um método extremamente prático e barato, e ao mesmo tempo eficaz. Através de uma recente pesquisa comparando-se o reflexo ocular de diversos pacientes com patologias neurológicas degenerativas, foi observada uma perda oculomotora exclusiva a pacientes com Alzheimer. Os diversos pacientes submetidos ao experimento eram levados a fazer um teste no qual se devia seguir um foco de luz com o movimento dos olhos. Nessa parte do experimento, houve pouco erro na execução do movimento. Em seguida, os grupos em análise eram solicitados a seguir um cominho contrário ao do foco de luz. Tarefa essa em que pacientes com Alzheimer eram praticamente incapazes de realizar. Assim, o diagnóstico de Alzheimer por esse teste está em desenvolvimento.

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A – Formação hipocampal atrofiada
B – Formação hipocampal normal

Outro importante estudo capaz de detectar o mal de Alzheimer analisa a perda olfativa causada pela doença. Através de teste olfatório (Sniffin Sticks Extended Test), foi possível medir perdas na função olfativa em pacientes ainda em comprometimento cognitivo leve ou suspeito de positivo para Alzheimer. O resultado foi que, após certo desenvolvimento da doença (porém ainda em sua fase precoce), os pacientes começam a ter uma perda significativa e detectável da função olfativa, envolvida com a degeneração da formação hipocampal. Esse teste é mais um exemplo de um teste prático e sem altos custos.

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Ressonância magnética em grupos normais e em grupos Alzheimer

Nessa mesma pesquisa, mediu-se o volume e área da formação hipocampal do cérebro perdida devido a degeneração em pacientes com Alzheimer ainda em desenvolvimento, em suas fases iniciais. Através de exames de ressonância magnética e montagens tridimensionais em computar, foi possível medir a perda em volume e em área. Não foi possível, porém, detectar certa relação entre a perda de volume e a perda de capacidade olfativa, estando as duas situações presentes simultaneamente em casos onde o Mal de Alzheimer foi posteriormente detectado. A hipótese é que uma se desenvolveria anteriormente (acredita-se ser a degeneração da formação hipocampal).

Esses estudos em diagnósticos são muito importantes para uma futura técnica de diagnóstico rápida, sem grandes custos e efetiva. Sua relevância está ainda, na possibilidade de levar o diagnóstico de Alzheimer á populações á margem da sociedade, em países subdesenvolvidos e áreas isoladas.

Bibliografia:

Vincenzo Marigliano, MD, Gianfranco Gualdi, MD,w Adriana Servello, MD, Benedetta Marigliano, MD, Luigi D. Volpe, MD,w Alessandra Fioretti, MD,z Martina Pagliarella, MD,z Marco Valenti, MD,y Francesco Masedu, MD,y Claudio Di Biasi, MD,w, Evaristo Ettorre, MD, and Marco Fusetti, MDz

Olfactory Deficit and Hippocampal Volume Loss for Early – Diagnosis of Alzheimer Disease – A Pilot Study

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/08/120822091718.htm

http://coisadevelho.com.br/wp-content/uploads/2011/11/c.jpg

Escrito por: Matheus Ravel Timo Barbosa

O funcionamento da Memantina – Parte 2

Assim como a neurotransmissão colinérgica, a glutamérica encontra-se alterada na Doença de Alzheimer (DA). O glutamato, além de participar de funções cognitivas ligadas a memória, age como uma excitotoxina (aminoácidos que funcionam como neurotransmissores e, quando em excesso, hiper-excitam os neurônios até que eles cheguem à um estado de quase morte) quando liberado por longos períodos. Conclusão: o glutamato é essencial para a memória, mas seu excesso causa morte dos neurônios e a solução é impedir que sua concentração atinja níveis absurdos.

Relação do glutamato com a morte neuronal: com a entrada excessiva de íons cálcio a apoptose é disparada

Relação do glutamato com a morte neuronal: com a entrada excessiva de íons cálcio a apoptose é disparada

Com tal função que a memantina é usada. É uma droga que atua diretamente na doença, tentando frear a morte neuronal, prevenindo declínio cognitivo adicional. Por ser um antagonista não-competidor de receptores NMDA permite a ativação desses receptores no processo de formação da memória, mas bloqueia a abertura dos canais de cálcio e a entrada excessiva desses íons, o que mataria a célula por hiper-estimulação (Parsons et al., 1993). Em meio fisiológico, a memantina exerce ação semelhante aos íons magnésio, bloqueando os canais iônicos no estado de repouso e sendo deslocada quando há despolarização. Entretato, em concentrações absurdas de glutamato ela não se desprende do receptor, conferindo ação neuroprotetora contra a ativação excitotóxica dos receptores de glutamato (Misztal et al., 1996).

Estrutura da memantina

Estrutura da memantina

Esquema que mostra as consequências do excesso de calcio

Esquema que mostra as consequências do excesso de calcio

O interessante dessa droga é que ela pode ser usada em associação com os inibidores de colinesterases com baixíssimos riscos de interação medicamentosas. Winblad e Portis (1999) avaliaram a eficiência da memantina em 166 pacientes com DA em fase primária moderada e grave e concluíram que o tratamento com tal fármaco proporcionou benefícios comportamentais e funcionais, o que diminuiu a dependência dos cuidados assistenciais. O tratamento associado além de seguro e bem tolerado (Wenk et al., 2000), pode favorecer desfechos mais favoráveis em parâmetros cognitivos, funcionais e comportamentais, sustentando sua indicação (Tariot et al., 2004).

Bibliografia
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300006&script=sci_arttext&tlng=es
http://farmalzheimer.blogspot.com.br/2010/11/tratamentos-para-o-alzheimer.html
http://en.wikipedia.org/wiki/Excitotoxicity

Imagens
http://www.abrela.org.br/abr_page_ela.html
http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0262.asp
http://farmacologiaoculare.wordpress.com/2010/02/26/la-memantina/